Al doilea film din trilogia Machete, îl găsește pe Machete plângând moartea iubitei lui, Sartana, ucisă în timpul unei confruntări cu cartelurile. Machete e recrutat de președintele Statelor Unite ale Americii pentru o misiune care ar fi imposibilă unui muritor de rând. Machete trebuie să-și croiască drum spre Mexic pentru a-l doborî pe șeful unui cartel, „Mendez nebunul”, care amenință că va lansa rachete asupra SUA.